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作者:韩扬眉 来源:中国科学报 发布时间:2020/4/8 8:53:55
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张改平院士:追求“最高境界”的新冠疫苗

 

新型冠状病毒感染的肺炎疫情仍在全球大流行,人们对疫苗寄予了厚望。尽管此次全球疫苗研发速度堪称“前所未有”,但人们仍期待着能“再快一些”。

近日,《自然》杂志报道,一些大发体育平台:正试图进行“人类挑战”试验研究,用新型冠状病毒(以下简称新冠病毒)感染少数经备选疫苗免疫的健康志愿者,以加速疫苗效果测试。

这种“加速”之法是否可行?已进入临床试验的疫苗,如何评价其安全性和有效性?什么是“最理想”的疫苗?《中国科学报》就相关问题专访了正在开展新冠病毒疫苗研发的中国工程院院士、河南农业大学校长张改平。

所谓“捷径”,是理想而非实践

那条更快速的“捷径”由美国罗格斯大学的大发体育平台:提出,他的这项“人类挑战”实验研究是,让大约100名健康的年轻人暴露在病毒下,并观察那些接种疫苗的人是否逃过感染。作者认为,这不仅可以依靠更少的志愿者,更重要的是,获得结果所需要的时间更短。

“这只是一种想法,不具有实践性,可能性不大,且存在伦理道德和法律问题。”张改平指出。

他分析到,从理论上来讲,研究已经表明,年轻人感染了新冠病毒后,很少会产生重症,大多症状较轻。尤其对疫苗免疫效果比较有信心的情况下,理想上可以测试。不过,尽管可能会加快速度,但这不符合伦理道德和法规。在人类正常的科学研究历史上,并没有建立“人类感染模型”的先例。

“更重要的问题是,它可能就不考虑设置对照组了。”张改平以动物疫苗的临床试验举例说,很多动物疫苗可在本种动物身上进行“临床实验”,当拿病毒去攻疫苗免疫过后的动物时,通常需要设置的是不同剂量的对照组,最简单的也需要设两个组,一组是注射疫苗组,一组是注射盐水等其他安慰剂的组,当结果表明前者未发病,后者发病了,才能说明疫苗有效。

事实上,全球对于新冠病毒疫苗的研发速度堪称“前所未有”。

3月16日,我国与美国同时将第一支新冠病毒疫苗注射入志愿者体内,开启了疫苗的人体试验进程,这距离1月11日中国科学院武汉病毒所向全球公开新型冠状病毒基因组序列信息仅65天,这一进展堪称“创纪录”的速度。

与此同时,全球还有至少有20多种(WHO数据)新冠病毒疫苗正在研发当中。估计从事新冠病毒疫苗研究的实验室至少100多个,有的正在进行动物实验,有的则已开始申请临床实验。不过,世界卫生组织称,疫苗距离可供公众使用还有很长的路要走,至少还需12~18个月。

的确,证明疫苗安全有效的过程非常缓慢,从少数人的临床试验,只是观察免疫反应副作用等,到需要成千上万人来测试疫苗效果的大型试验,这一过程至少需要1年时间。

“与动物疫苗在实验室获得结果不同,评价人的疫苗有效性依赖于长时间的统计数据,我们需要在一定时间内监测注射疫苗者与注射安慰剂者的感染率的差别,而在这个过程中,通常还会有各种影响因素干扰结果,这也就是疫苗进程大大拉长的原因。”张改平表示。

安全有效评价要扎实

常规流程上,疫苗研发从细胞水平的体外实验、到动物实验,再到人体临床试验,是一个漫长的过程。

在疫情大流行的压力下,流程是否可以简化?张改平表示,由于现代成熟的生物技术和信息技术进步,有一些环节可以省去,但必要评价环节还是必要的。

比如:动物实验(包括免疫实验和攻毒实验)阶段便不需太长时间,其中攻毒实验最短1个月即可。“但这依赖于动物产生免疫的情况,是否产生了很好的中和抗体。”他指出,由于目前人类能够进行特异性测定的主要是抗体,其他的(比如细胞因子、体细胞的免疫反应等)很难进行全面准确评价。

是否简化、如何简化,取决于前期是否有扎实充分的研究基础。“做动物实验不仅是评价安全有效以及能否上临床,更要评价其对人是否会有效?”张改平指出,有诸多问题值得注意,比如攻毒实验需要用的疫苗免疫剂量是多少?佐剂是什么?什么时间攻毒?如何对人进行注射?注射方式以及剂量、次数是多少?等等。

动物的攻毒实验完成且满足一系列其它评价指标后,便可申请临床试验。

根据国家食品药品监督管理局发布的《疫苗临床试验技术指导原则》,疫苗的人体临床试验需要经历四期。

Ⅰ期重点观察安全性,即是否有副作用和不良反应;Ⅱ期观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果(通常指免疫原性)和一般安全性信息;Ⅲ期试验的目的为全面评价疫苗的保护效果和安全性,该期是获得注册批准的基础;Ⅳ期临床试验是疫苗注册上市后,对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价。

事实上,临床实验中,疫苗的效果评价是困难的。张改平提到,一个值得关注的问题是,新冠病毒是一种新型病毒,医生和大发体育平台:并不清楚患者对病毒的免疫期究竟多长,尤其是现在出现个别病例康复后又重新“复阳”现象。“不同的病毒,人体所产生的免疫期是不同的。”

当前,在我国强有力的疫情防控措施下,全国本土疫情传播已基本阻断,新冠肺炎新增病例正与日递减。

“把新冠病毒疫苗放到普通临床中做实验,在我国目前的情况下基本上是做不了的,至少短期内是做不了的,因为我国有效控制了这一传染病,我国自然人群中基本没有传播,无法进行对照和统计。”张改平表示。

对此,他建议,在前期疫苗安全性评价完成的基础上和一期临床实验后,首先免疫足够的人群,然后按照科研人员所提出的产生足够高抗体的时间点采集血清,将其拿到有资质、被允许在特殊条件下依法保藏和使用病毒的P3实验室中进行病毒的中和实验。

“如果血清被稀释一定倍数后仍能够中和病毒,即把经稀释血清作用的病毒接种到细胞上,细胞不发生相关的病变、不死亡(相关研究已经证实新冠病毒所引起的细胞病变是十分典型的),这就能够说明被免疫的人体内的抗体是足够的,能够抵抗新冠病毒。当然,在这种情况下批准的疫苗国家应在上市后更加严加检测和监测,最后确定第四期的结果。这是我能想到的针对新冠疫苗的务实策略建议,还需要要国家来确定。”张改平解释说。

“最理想的疫苗能够实现”

全球疫苗研发竞赛正在进行时,各自团队选择了不同的技术路线,那么,“理想的”疫苗是什么样的?人们什么时候能打上?

张改平表示,不同技术路线各有特点,最后谁研发出的疫苗效果最好就是最佳(路线)。“根据现我所观察到的情况,所有技术路线做出来的疫苗,注射给人后抵抗新冠病毒基本是没有问题的,但注射剂量、是否高效、副作用(安全性)、免疫期、成本、生产能力等一系列问题十分关键,不同路线会有很大差异,甚至决定了疫苗能否成功。”

在张改平看来,高效安全、精确微量、易储价廉,以及低成本工厂化生产的疫苗称得上最理想的疫苗。他提出,“新概念疫苗”和“超级疫苗”的理念,可助力这种疫苗的诞生。

新概念疫苗不同于传统疫苗研发路线,且多以新技术命名,如基因工程疫苗、基因疫苗、亚单位疫苗、病毒空壳疫苗等都属于其中。

“由于现代科学技术的进步,疫苗抗原制备的速度可以很快。就新冠疫苗而言,全世界的研究者都得益于中国科学院武汉病毒研究所的新冠病毒基因序列公布。”张改平说,我们追求的是安全、高效、不浪费免疫潜力的疫苗,力争把特定疫苗做到它现代科学技术条件下的最高境界。

所谓免疫潜力,作为生理潜力的组成部分,人、动物都非常强大。在正常情况下,这些能力是用于生长、抗逆、工作、学习和生产(就动物而言)等的,若一个疫苗而过多使用(抗原不够高效、免疫次数多、免疫剂量大等),就会影响其它方面,同时也因机体免疫系统承受压力过大而免疫保护效果欠佳。“浪费免疫潜力的情况以往没有被高度重视。”张改平说。

能做到不浪费免疫潜力吗?如何实现?

张改平认为,要在确保疫苗效果的同时尽量少使用免疫潜力。其根本是六个字:“精确、微量、纯化”。精确即结构、位点、启动免疫反应的精确;微量即数个微克级,甚至是纳克级;纯化即尽可能地减少杂质。这是现代科学技术条件下能够做到的。在我们的研究中也得到了证明。

过去十余年,张改平团队也一直致力于理想的“超级疫苗”研究,基于已有的研究基础,在此次疫情科研攻关中,他们设计出新的疫苗抗原分子,建立哺乳动物细胞表达系并纯化了抗原蛋白,用微剂量免疫动物后(小动物5微克,大动物10微克),产生了高达百万倍试纸测试效价的抗体。免疫抗体经在国家批准的P3实验室测定,中和病毒的效价都达到了要求,有的超过了检测单位设定的最高限。

目前,他们已开始在免疫猴子、小鼠和雪貂准备攻毒中和实验。“我们也正在申请临床试验。”张改平说。

“疫苗科技工作者要追求疫苗在现代科学技术条件下的最高境界,这样的疫苗就是理想的疫苗。而这,是能够实现的。”张改平充满信心,“我认为,如果疫情需要,国家会继续开辟特别通道,最快今年年底会有数种疫苗得到批准。但根据我国目前的具体情况,新冠疫苗的批准也许会稍晚一些。”

 
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